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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是性药剂团伙中最先见的机构一种,约66%的待选性药剂中含有此机构。老式转化成措施往往会依赖性很贵的缩合化工试剂,分子条件性不佳,后外理方法复杂化,且制造海量化工废料物。想法周期往往要求数小时内甚至会数天,变成时传质热传导规定很大。特别在特一级酰胺的转化成中,氨源的作业存有作业危险因素高、易促使水解反馈副想法等情况。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常选用DCC、HATU等缩合化学药品,废料物多,社会合理性和环境融洽性不佳

2、氨源使用受限

气态氨运行凶险,水溶剂氨易会造成蛋白质水解

3、反应效率低

无离子液体條件下的反应速度慢,常需1-3天

4、放大生产困难

间接性釜式缩放时融合与传热系数高效率下滑,应急分险持续上升

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该规划使用订制的髙压炎热间断性流发生反应釜(极限200℃、50 bar),都具有以內基本特征:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

学习进那步紧密联系贝叶斯优化系统法求做出状况筛分,仅利用14组實驗,便在室内温度、时长、氨当量等多维运作中确实了最优化组合成。在139℃、20当量氨、留在时长30分种的状况下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化的反应转变成率达98%,核磁劳动生产率70%,且无很深副生成物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为观察该管理策略的共通性,探析人员对17种含杂环的甲酯底物参与了测试仪,主要包括吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等多见药物团。但是揭示,半数以上底物在非最佳情况下可以了可以获得中高至出众的产出率。要素底物在重复流情况下的产出率严重远远超出傳統批次线技艺。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

相对于传统型结合方法,本情况报告具如下优缺点:

生态有效:不须在加上促使剂或缩合微生物培养基,从之源下降危险废弃物物;动用甲醇氨成为氮源,避免出现油脂水解副想法。
时强化木纹地板:低温压力前提幅度加快和提升不起作用,将等待时间从数天还缩短至30分钟级。
安全可靠可控性:操纵系统密闭式,无气相色谱仪拒载,热度与压力值操纵明确,很适用涵盖危害化学药品或进行高压水平的生理反应。
方便于变大:按照“数增变大”建立进行化验室与产量的的条件一样,克服焦虑症间歇式变大的传质对流换热系数瓶颈问题,建立低安全隐患占比化产量的。

该科学研究运用了连续不断流水平与贝叶斯自动化提高相联系在生产工艺的开发中的能力,为快、生态的酰胺获得提高了新的办法,也为包含敏感度官能团底物的高效性、固定被转化开拓了了新一个构想。

沈氏节能微连续流撬装系统

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参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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